编者按：近年来，PARP抑制剂的出现为卵巢癌治疗带来了重大变革，国内PARP抑制剂的研发也备受期待。12月14日，我国首个自主研发、拥有知识产权专利的PARP抑制剂氟唑帕利获批上市，《肿瘤瞭望》邀请北京协和医院潘凌亚教授对这种新药的使用价值予以点评。 对于卵巢癌的治疗，降低卵巢癌复发率是延长生存的关键。多项研究已经证实，PARP抑制剂对延长卵巢癌复发时间有显著疗效。请您介绍一下PARP抑制剂的作用机制？ 潘凌亚教授：卵巢癌死亡率居妇科恶性肿瘤之首，传统治疗手段是手术和化疗，这种情况下的卵巢诊疗可总结为3个70%：诊断时约70%的患者处于晚期，约70%患者完成初次治疗后2~3年内复发，约70%患者达不到5年生存。如何打破卵巢癌易复发的困局，延长总生存期（OS）？靶向药PARP抑制剂是一种改变了晚期卵巢癌治疗格局的里程碑式药物，在改善OS方面显示出很好的苗头。 PARP抑制剂如何治疗卵巢癌？肿瘤细胞的DNA会不断发生破裂，需要不断修复，修复机制主要有两个：第一个是DNA单链修复途径；另一个是同源重组修复（HRR）途径来修复双链断裂。所以，只要打破这两个修复方法，就能阻止癌细胞生长。 当DNA单链发生断裂，聚ADP核糖聚合酶（PARP）可弥合破口，将断裂的DNA末端链接在一起。PARP抑制剂通过捕获PARP阻断DNA损伤修复，导致DNA单链断裂不断积累和后续DNA双链损伤；HRR是一条涉及多个步骤的复杂信号通路，其中关键蛋白为BRCA1和BRCA2，如果BRCA基因出现突变导致BRCA1/2失去功能（约25%卵巢癌患者存在BRCA突变），可能导致同源重组缺陷（HRD），HRR通路的其他关键分子发生异常也可能导致同源重组缺陷，最终导致HRR通路无法修复DNA双链损伤。当PARP抑制剂用于BRCA1/2突变型、HRD阳性卵巢癌，PARP抑制剂本身可抑制DNA单链修复，而患者的同源重组缺陷使DNA双链修复无法实现，最终导致肿瘤细胞消亡，这就是PARP抑制剂的“合成致死”机制。 此前，国内已上市的PARP抑制剂都是进口药品。近日，氟唑帕利正式获批上市，成为首个上市的中国原研PARP抑制剂。在您看来，这将为中国的卵巢癌临床实践带来怎样的影响？ 潘凌亚教授：氟唑帕利是中国原研的1类新药，12月14日，国家药品监督管理局(NMPA)批准氟唑帕利上市，用于既往经过二线及以上化疗的伴有胚系BRCA突变（gBRCAm）的铂敏感复发性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。 氟唑帕利的上市申请基于一项单臂、多中心Ib期临床研究（NCT03509636），该研究中氟唑帕利150 mg bid连续给药，28天为一个给药周期。研究结果发现，在113例效果可评估的患者中，IRC评估的客观缓解率(ORR)高达69%，药物相关的3级及以上不良事件发生率较低，总体安全性良好。氟唑帕利的疗效和国外同类产品是可以媲美的。我们期待氟唑帕利的疗效和安全性在后续研究和临床应用中进一步被确认，未来能获得医政医保部门的支持，惠及更多患者。 基于一项氟唑帕利 vs 安慰剂用于复发性卵巢癌维持治疗的随机、双盲、对照、多中心 III 期临床研究（FZPL-III-301-OC），氟唑帕利的一项新适应证已获CDE受理。作为301研究的独立数据监察委员会（IDMC）的主席，请您从IDMC角度谈谈氟唑帕利在复发性卵巢癌维持治疗中的疗效及安全性？ 潘凌亚教授：301研究的数据刚刚揭盲，具体数据还不能详细介绍。我们IDMC作为第三方机构对这项研究进行严密监测，发现试验设计非常完善，研究过程中执行了最严格的标准，研究结果的可信度也很高。这项III 期临床试验的过程非常顺利，研究结果进一步证实氟唑帕利的疗效与国外同类产品可媲美。 PARP抑制剂用于维持治疗的时间很长，需要持续2~3年，这不像化疗最多应用6~8个疗程，通常半年之内能结束。因此除了疗效，长期用药安全性也至关重要。从目前披露的安全性数据来看，氟唑帕利的副作用可控，无论血液学毒性还是非血液学毒性的数据都比较好，整个研究过程中没有出现严重的安全事件，所有患者的情况都很平稳。 中国医生从参与国外研究，到真正自己牵头临床研究，中国药物也逐渐从仿制走向创新，国家也越来越重视临床研究的规范性，今年IDMC被正式纳入新版GCP中。作为氟唑帕利301研究的IDMC主席，您如何看待中国临床研究水平以及新药研发能力的发展和变化？ 潘凌亚教授：从上世纪90年代开始，我作为研究者参加了多项新药临床试验，大多数是国外新药在中国开展的研究，其中PARP抑制剂研究大概有两三项。过去，很多国内开展的临床试验不够规范和严谨，近年来国家对临床试验的质量越来越重视，国内已经建立第三方稽查队伍，认真监理新药临床试验环节。 IDMC以第三方监督机构见证了301研究的全过程。IDMC科学家委员会成员包括科学家（比如我作为妇科肿瘤医生参加）、优秀的统计学专家及新药研究经验丰富的专家等等。因为疫情原因，我们通过线上、线下方式对301研究进行仔细审查。 IDMC发现与国外同类药物的临床试验相比，301临床试验在试验设计的科学性、操作流程标准化及数据收集处理的真实性方面都毫不逊色，患者入排、检查过程、盲法收集、统计分析等环节都非常规范。最终数据揭盲时，当我第一次看到这项临床试验的分析结果，不禁为国产1类新药获得如此亮眼的数据感到兴奋。同样，氟唑帕利还会继续在卵巢癌一线维持治疗及其他瘤种中开展临床研究，期待该药物可以为更多肿瘤患者带来获益。
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